All’interno della massa tumorale l’apporto di sangue e nutrienti non è costante. Quando il glucosio scarseggia, le cellule del carcinoma colorettale non muoiono: cambiano fonte energetica e iniziano a bruciare acidi grassi.
Uno studio pubblicato su Cell Death & Disease ha identificato il circuito molecolare responsabile di questa flessibilità metabolica. Al centro del processo c’è la proteina LysRS (lisil-tRNA sintetasi), nota in biologia cellulare per la sintesi delle proteine.
La riconversione metabolica guidata da LysRS
In condizioni normali, LysRS lavora alla catena di montaggio delle proteine. Sotto stress metabolico e in carenza di zuccheri, la molecola assume un compito operativo completamente differente, coordinando il bilancio energetico della cellula maligna.
La modifica chimica sui siti K175 e K249
Il fattore scatenante è l’enzima SIRT1, una deacetilasi dipendente da NAD+. In assenza di glucosio, SIRT1 interviene direttamente su LysRS rimuovendo i gruppi acetile da due residui precisi: K175 e K249.
Questa deacetilazione stabilizza LysRS, impedendone la degradazione e favorendone il trasferimento nel nucleo cellulare. Qui la proteina interagisce con il coattivatore PGC-1β, attivando l’espressione di CPT1A, MCAD e LCAD, geni cardine dell’ossidazione degli acidi grassi.
Rappresentazione dei processi metabolici e cellulari nel microambiente tumorale.
I riscontri in laboratorio e i limiti clinici
I ricercatori hanno validato il modello inserendo una variante artificiale di LysRS, denominata 2KR, progettata per replicare lo stato deacetilato. Le cellule con la mutazione 2KR hanno aumentato l’ossidazione lipidica e ridotto le riserve interne di grassi.
Nei modelli murini con xenotrapianti, la presenza di questa variante ha accelerato la crescita del tumore. La somministrazione di un inibitore farmacologico dell’ossidazione lipidica ha annullato questo vantaggio replicativo.
L’analisi clinica correla livelli elevati di LysRS a una prognosi più severa nei pazienti affetti da carcinoma colorettale. I dati aprono una linea di ricerca su possibili bersagli terapeutici, ma restano confinati alla fase preclinica.
La ricerca smentisce l’ipotesi semplicistica di poter “affamare” il tumore riducendo i carboidrati a tavola: il microambiente neoplastico sfrutta vie biochimiche complesse per garantire la sopravvivenza dei tessuti patologici indipendentemente dall’apporto dietetico.
