I mitocondri dell’epitelio intestinale non si limitano a produrre energia per la digestione. Uno studio pubblicato il 4 settembre sulla rivista scientifica Cell Death & Disease dimostra che questi organelli partecipano attivamente all’integrità strutturale dell’organo attraverso l’enzima HMGCS2, fondamentale per generare corpi chetonici come il β-idrossibutirrato.
Nelle biopsie di pazienti affetti da colite ulcerosa e malattia di Crohn, l’attività di HMGCS2 risulta nettamente ridotta rispetto ai tessuti sani. Questa carenza apre varchi critici nel rivestimento protettivo della mucosa.
Il ruolo dell’enzima HMGCS2 contro la degradazione della mucosa
Nei modelli animali privi dell’enzima Hmgcs2 nelle cellule epiteliali, la colite si manifesta con forme marcatamente più gravi. La barriera mucosa perde compattezza e lascia filtrare sostanze luminali infiammatorie verso gli strati profondi della parete intestinale.
La chetogenesi locale agisce dunque come un presidio difensivo costante, smentendo la vecchia ipotesi che la considerava soltanto una via metabolica secondaria attivata durante il digiuno.
Illustrazione scientifica dei processi cellulari e mitocondriali nella mucosa intestinale.
Il blocco della ferroptosi nelle cellule epiteliali
Il danno cellulare osservato nei campioni privi di Hmgcs2 non segue la classica via dell’apoptosi. Si tratta invece di ferroptosi, una forma di morte cellulare programmata innescata dall’accumulo intracellulare di ferro e dalla perossidazione lipidica sulle membrane.
Senza l’enzima mitocondriale, le cellule epiteliali accumulano specie reattive dell’ossigeno legate ai lipidi e collassano, disgregando il tessuto.
La via epigenetica del β-idrossibutirrato
La somministrazione di esteri chetonici ha permesso ai ricercatori di arrestare la ferroptosi nei modelli murini. L’apporto mirato di β-idrossibutirrato ripristina la resistenza della mucosa attraverso una specifica cascata molecolare:
- Modifica epigenetica della lisina 9 sull’istone H3 (processo di β-idrossibutirrilazione).
- Regolazione dell’enzima proteina chinasi C epsilon (PKC-ε).
- Controllo dell’asse di segnalazione PKC-ε/YAP/TFRC, direttamente implicato nel trasporto del ferro e nella morte cellulare.
I limiti attuali per la pratica clinica
I dati raccolti chiariscono il meccanismo biochimico, ma la sperimentazione controllata con molecole chetoniche è stata condotta su modelli cellulari e murini. Nessun protocollo clinico ha ancora testato l’efficacia di integratori chetonici o diete mirate sulla remissione della colite ulcerosa o del Crohn nell’essere umano.
L’asse molecolare HMGCS2-ferroptosi offre ora un bersaglio farmacologico definito, sul quale dovranno concentrarsi i futuri trial clinici per valutare opzioni terapeutiche stabili.
